撰文 | 王聰
來源 | 生物世界
2023 年 9 月 22 日，美國馬里蘭大學醫學院發佈聲明，宣佈一名 58 歲男性成為世界第二位接受豬心臟器官移植的病人，該移植手術已於 9 月 20 日完成。該聲明顯示，患者在移植後豬心臟後，可以自主呼吸，新的心臟沒有任何輔助設備的幫助，功能也很好。
世界首例豬心臟異種器官移植手術，以及此次的第二例手術，均由馬里蘭大學醫學院的醫生進行，首例患者在 2022 年 1 月 10 日接受豬心臟移植手術，並在 3 月 8 日因多種原因（包括自身健康狀況不佳）死亡。
據悉，此次這位名為 Lawrence Faucette 的 58 歲男性因為存在血管疾病和內出血併發症，無法接受捐贈的人類心臟進行移植。他因出現心力衰竭正在於 9 月 14 日入院治療。FDA 基於「同情使用」計劃，批准了這項實驗性豬心臟異種器官移植手術。
移植手術前的準備
這顆豬心臟由 Revivicor 公司提供，提供這顆心臟的豬被編輯了 10 個基因，其中敲除了 3 個豬的基因，以消除豬細胞中的 α-半乳糖苷寡糖，這種糖會引發人體免疫系統的嚴重排斥反應，還編輯了一個控制豬心臟大小的基因，防止豬心臟體積過大，並敲入了 6 個人類基因，以提高人體免疫系統對豬器官的接受度。
在手術前，Lawrence Faucette 表示：我唯一真正的希望就是用豬心臟進行異種移植，至少現在我有了希望，有了機會。
手術前的 Lawrence Faucette（左）和他的妻子（右）
與去年進行的首例豬心臟人體移植手術不同之處在於，去年手術後，研究團隊才發現用於移植的豬心臟中潛伏著豬鉅細胞病毒（PCMV），這也可能是患者之後出現心力衰竭並死亡的原因之一。而這一次，研究團隊使用了更好的檢測方法來尋找隱藏的病毒，排除了病毒和其他病原體存在的跡象。
該患者在完成移植手術後，狀況良好，手術後 2 天，他已經可以自己坐在椅子上了。他正在使用常規的抗排斥反應藥物，同時接受一種新的抗體療法，以進一步抑制免疫系統，防止排斥反應。他還接受密切監測，以觀察任何排斥跡象或豬相關病毒感染的情況。
該研究的領導者 Bartley Griffith 博士表示，我們再次為一位垂死的病人提供了延長生命的機會，非常感謝 Lawrence Faucette 先生的勇氣和意願，他幫助我們提高了對這一領域的了解。
馬里蘭大學醫學院表示，Lawrence Faucette 完全同意接受這項實驗性治療，並被告知了所有可能存在的風險。此外，他還接受了全面的精神評估，並與醫學倫理學家進行了討論。
豬是人類器官移植的理想來源
1954 年 12 月 23 日，美國成功進行了世界第一例人體器官移植。此後，器官移植技術快速發展，20 世紀 70 年代以來，器官移植已經成為腎功能衰竭和其他器官疾病患者的切實選擇。
據世界衛生組織（WHO）統計，全世界每年大約有 200 萬人需要器官移植，然而，阻礙這些患者的最大難題不是技術問題，而是器官供體的嚴重短缺，全球平均器官供需比不足 1：20。以美國為例，現在有 114000 人在等待器官移植手術，但每年只有 3 萬人等到了器官進行手術，平均每天有 20 多人在等待中去世。
全世界的科研人員嘗試通過多種途徑解決器官移植短缺問題，其中比較具有應用前景的是異種器官移植。異種器官移植，是使用其他物種的器官進行人體器官移植。然而，但由於人體的免疫系統會攻擊外來器官，因此異種器官移植非常具有挑戰性。
早期的異種器官移植研究，主要集中在從靈長類動物身上獲取的器官，例如，1984 年，心臟學家 Leonard L. Bailey 博士首次將狒狒的心臟移植給了一個名為 Fae 的新生兒，Fae 出生時就患有嚴重的心臟發育不全，在垂死之際，Bailey 博士為她進行了這項轟動世界的異種器官移植手術，然而這並未能拯救 Fae，她在手術後第 21 天死於機體排斥和器官衰竭。
而近年來，科學家們開始異種器官移植的來源放到了豬的身上，豬本身是作為人類的食物而被大量養殖，因此用於器官移植所產生的的倫理問題較少，此外，豬的產仔數量大，妊娠期短，且器官大小與人類接近。因此，豬成為人類理想的器官移植來源。
實際上，來自豬的心臟瓣膜、來自豬腸的肝素、以及豬皮移植物和豬角膜，已經被成功應用於人類的治療。但是將豬的整個器官移植給人類，首先面臨的問題就是免疫排斥，這主要是由於豬攜帶的基因產生的 α-半乳糖苷寡糖所致。基於這一點，United Therapeutics 的子公司 Revivicor 開發出了敲除該基因的豬，並於 2020 年 12 月通過了美國 FDA 的批准，將這些豬用作人類的食物或藥物。
用於給人類器官移植的基因編輯豬
將基因編輯後的豬器官移植給腦死亡人類
2021 年 10 月，紐約大學朗格尼醫學中心的 Robert Montgomery 醫生首次將這種基因編輯後的豬的腎臟移植給了一位腦死亡的女性，她的家人同意醫生在她停止生命跡象之前進行這項異種移植實驗。研究團隊將這種豬的腎臟連接到這位人類受體的一對大血管上，然後在呼吸機上觀察了兩天時間，移植後的豬腎臟能夠正常過濾廢物併產生尿液，而且沒有引發排異反應。
Robert Montgomery 醫生
該研究的領導者 Robert Montgomery 醫生表示，移植後的豬腎臟工作絕對是正常的，並沒有像之前擔心的那樣立刻產生免疫排斥。
2023 年 7 月 24 日，Robert Montgomery 等人在Nature Medicine期刊發表論文【1】，在這項研究中，他們使用編輯了 10 個基因的豬的心臟移植給了兩名腦死亡的人類患者，並在 66 個小時的過程中監測異種移植心臟的功能、血流動力學和全身反應。結果顯示，這兩個異種移植心臟在移植後立即顯示出良好的心臟功能，並在研究期間繼續發揮功能，但有一例移植後心臟功能下降，原因是供體豬心臟和人類受體的大小不匹配。此外，研究團隊沒有發現排斥反應和人畜共患病的傳播。
這項研究結果表明，豬到人類的心臟異種移植是可以成功地進行，而且不會出現超急性排斥反應或人畜共患病。
而就在這個月，紐約大學朗格尼醫學中心宣佈，Robert Montgomery 等人將基因編輯的豬腎臟一直到一名因腦腫瘤而腦死亡的患者體內，豬腎臟在患者體內運行了 61 天，這是異種器官移植運行時間的新記錄。
Jeffrey Stern 醫生（左）和 Robert Montgomery 醫生（右）正在進行基因改造的豬腎臟植入腦死亡患者體內。
首個活人接受豬心臟異種移植
2022 年 1 月 10 日，馬里蘭大學醫學院公佈了世界首例活人成功植入基因編輯豬心臟的手術，57 歲的心臟病患者 David Bennett 接受了一顆經過基因編輯的豬心臟以挽救生命。
豬心臟移植手術後的 David Bennett（右）
但不幸的是，同年 3 月 8 日，David Bennett 因病情惡化而不幸去世。這顆基因編輯的豬心臟讓他的壽命延長了 2 個月。雖然 2 個月的時間並不長，但這是異種器官移植領域的一個巨大成功和里程碑事件。
2023 年 6 月 29 日，負責這項豬心臟移植手術的 Bartley Griffith 醫生等人在國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》期刊發表論文【2】。深入分析了這項世界首例豬心臟異種移植研究，揭示了第一次成功將轉基因豬心臟移植到人類患者身上但最終導致心力衰竭的具體原因。
分析顯示，在移植後的最初幾周內，該患者的超聲心動圖顯示移植心臟的功能良好，心血管和其他器官系統功能持續，沒有出現急性排斥反應的跡象。然而，患者在術後第 47 天發生舒張性心力衰竭，術後第 50 天，心內膜活檢顯示毛細血管受損，伴有間質水腫、紅細胞外滲、罕見的血栓性微血管病變和補體沉積。
研究團隊分析，可能有好幾個相互重疊的因素導致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身體健康狀況不佳，導致他的免疫功能嚴重受損。這也限制了在異種移植臨床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系統產生的抗體對器官的排斥。
此外，靜脈注射免疫球蛋白也可能導致心肌細胞受損。在移植後的第二個月，該患者被注射了兩次免疫球蛋白，以幫助預防感染，這也可能引發針對豬心臟的免疫反應。
最後，研究團隊還調查了豬心臟中一種被稱為豬鉅細胞病毒（PCMV）的潛伏病毒的存在，這種病毒可能導致移植功能障礙。病毒的激活可能是在患者減少抗病毒治療方案以解決其他健康問題之後發生的。這可能引發了引起細胞損傷的炎症反應。但沒有證據表明病毒感染了病人或擴散到心臟以外的器官。對此，研究團隊已經開發了改進的 PCMV 檢測方案，用於靈敏地檢測和排除潛伏病毒，以便將來進行異種器官移植。
總而言之，這項研究詳細分析了導致世界首例豬心臟異種移植人類患者死亡的病因，從中吸取到寶貴的經驗教訓，這將更好地為未來的異種器官移植提供資訊和依據。
題圖來源：站酷海洛
論文連結：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-023-02471-9
2. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00775-4/fulltext
3. https://edition.cnn.com/2023/09/22/health/pig-heart-transplant-living-patient-second-time-ever/index.html