阿茲海默病是一種令人恐懼的可怕疾病。患有阿茲海默病的人會經歷腦細胞死亡、大腦萎縮、記憶喪失、性格改變、日常活動困難等諸多痛苦的問題。但是，有效的治療和療法卻進展緩慢。
過去，許多研發治療阿茲海默病藥物的焦點，都聚集在患者腦中形成的澱粉樣斑上。在一系列新的研究中，為了找到治療阿茲海默病的新靶點，麻省理工學院的研究人員對患者腦中的每種細胞類型的基因組學、表觀基因組學和轉錄組學的變化，進行了迄今為止最廣泛的分析。
他們對427個腦樣本的200多萬個細胞進行了轉錄組學和表觀基因組學研究，以此來分析基因表達是如何隨著阿茲海默病的進展而遭到破壞的。在這些樣本中，146個樣本屬於無認知障礙的人，102個來自有輕度認知障礙的人，144名被診斷是患有與阿茲海默病相關的痴呆症的人。
新的研究為阿茲海默病的遺傳和分子基礎提供了迄今為止最詳細的圖景。研究人員在《細胞》雜誌上發表了4篇論文，向我們展示了他們的最新發現。
複雜的相互作用
第一篇論文聚焦的是基因表達變化。
研究人員使用單細胞RNA測序分析了來自這些樣本的54種腦細胞的基因表達模式，確定了阿茲海默病患者中受影響最大的細胞功能。他們發現，涉及線粒體功能、突觸信號，以及維持基因組結構的完整性所需的蛋白質複合體的基因表達的受損最為突出。
此外，研究人員還比較了有認知障礙的人和沒有認知障礙的人的基因表達模式，這包括一些腦中有一定程度的澱粉樣物質堆積但仍具有正常的認知能力的人。
分析結果顯示，在認知能力強的人的前額葉中，有兩組抑制性神經元的數量更多；在與阿茲海默病相關的痴呆症患者中，這些神經元似乎更容易受到神經變性和細胞死亡的影響。這意味著，一些特定的抑制性神經元可能是維持認知功能的關鍵。研究人員也將這些特定的抑制性神經元，確定為未來研究的關鍵目標。
表觀基因組學
在第二篇論文中，研究人員檢查了92個人的一些表觀基因組變化，其中包括48個樣本屬於健康個體，44個樣本來自早期或晚期的阿茲海默病患者。表觀基因組變化指的是DNA的化學修飾或包裝的改變，這些化學修飾或包裝能影響特定細胞內的特定基因的使用。
為了測量這些變化，研究人員使用了一種名為ATAC-Seq的技術，這種技術能夠以單細胞解析度測量基因組中各個位點的可接近性。通過將這些資料與單細胞RNA測序資料相結合，研究人員將一個基因的表達程度與這個基因的可接近性聯繫了起來。他們還可以開始將基因分組到調節迴路中，這些調節迴路控制著一些特定的細胞功能，比如突觸通訊，這是神經元在腦中傳遞資訊的主要方式。
利用這種方法，研究人員能夠追蹤那些在被認為與阿茲海默病有關的基因表達和表觀基因組的可接近性的變化。他們還確定了最有可能表達這些基因的細胞類型，並發現其中有許多最常出現在小膠質細胞中，這是負責清除腦中碎片的細胞。
研究結果還表明，隨著阿茲海默病的發展，腦中每種類型的細胞都會經歷一種被稱為表觀基因組沖刷的現象，意味著細胞的正常可訪問基因組位點模式會喪失，進而導致細胞身份的喪失。
小膠質細胞的作用
在第三篇論文中，研究人員主要關注小膠質細胞。小膠質細胞佔腦細胞的5%到10%。除了清除腦中的碎片之外，這些免疫細胞還會對損傷或感染做出反應，並幫助神經元相互溝通。之前有研究表明，許多與阿茲海默病相關的全基因組關聯分析（GWAS）變異，主要活躍在小膠質細胞等免疫細胞中，遠超神經元或其他類型的腦細胞。
基於這項結果，在新的研究中，研究人員使用RNA測序將小膠質細胞分為了12種不同的狀態，這種分類是基於數百個基因在每種狀態下的不同水平表達。他們發現，隨著阿茲海默病的進展，更多的小膠質細胞會進入炎症狀態。之前的研究也表明，隨著腦中出現更多的炎症，血腦屏障開始退化，神經元開始難以相互溝通。
與此同時，在阿茲海默病患者的腦中，能促進體內穩態和幫助腦正常運作狀態的小膠質細胞減少了。研究人員確定了能開啟使小膠質細胞維持穩態的基因的轉錄因子。
DNA損傷
在第四篇論文中，研究人員分析了DNA損傷會如何導致阿茲海默病的發展。
過去的研究工作已經表明，早在阿茲海默病的症狀出現之前，DNA損傷就會出現在神經元中。這種損傷部分是由於在記憶形成過程中，神經元產生了許多雙鏈DNA斷裂。這些斷裂可以迅速修復，但隨著神經元的衰老，修復過程可能會出現故障。
新的研究表明，隨著神經元中DNA損傷的積累，神經元修復損傷變得越來越困難，從而導致基因組重排和3D摺疊缺陷。這就好比是如果一張圖像上有一個裂縫，你或許可以很容易就把它拼接起來，但如果一張圖像裂成碎片，那麼試圖把它拼起來時就很容易犯錯。
這些修復錯誤還會導致一種被稱為基因融合的現象出現。這種現象出現在基因發生重排時，會導致基因失調。此外，這些變化還可能影響與突觸活動相關的基因，進而導致認知能力的下降。這一發現增加了尋找增強神經元DNA修復能力的方法的可能性，或許將有助於減緩阿茲海默病的發展。
資料交流
這一系列研究結果表明，遺傳和表觀遺傳變化的相互作用，驅動了疾病的病理表現。研究人員將計算領域和生物學中的專業知識結合起來，以前所未有的規模對阿茲海默病進行了觀察，為阿茲海默病描繪了一幅更加全面的圖景。
現在，他們已經創建了線上資料儲存庫，以方便科學家們訪問資料，將資料視覺化，並實時進行資料分析。他們希望全世界的科學家都能利用他們的基因組和表觀基因組資料。
#創作團隊：
編譯：糖獸
排版：雯雯
#參考來源：
https://news.mit.edu/2023/decoding-complexity-alzheimers-disease-0928
#圖片來源：
封面圖&首圖：NIA