衰老是一個複雜的生物過程，伴隨著基因表達和突變負荷的變化。衰老不僅會影響後代的健康，還會影響進化。當生殖器官老化時，它們可能會將更多的新生突變傳遞給後代。在包括人類在內的許多物種中，大多數新突變都是從父親的種系遺傳而來的，遺傳的突變數量隨著父親年齡的增加而增加。然而，這一有據可查的趨勢背後的機制長期以來一直是個謎。

近日，洛克菲勒大學的研究團隊發表在Nature Ecology & Evolution雜誌上的一項新研究Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline，利用果蠅模型，解釋了為什麼年長的雄性更有可能給後代傳遞更多的基因突變。

研究發現，在精原細胞產生精子的過程中，突變在年輕和年老的果蠅中都很常見，而年老的果蠅中更多。更重要的是，這些突變在年輕的果蠅中會被身體中的基因組修復機制去除，而老年果蠅在精子發生過程中去除突變的能力較差，這可能有助於揭示人類遺傳性疾病的風險。

圖片來源：Nature Ecology & Evolution

Li Zhao實驗室的研究人員在年輕果蠅和年老果蠅中研究了生殖細胞產生精子過程中發生的突變。他們發現突變在年輕和老年果蠅的睪丸中都很常見，但從一開始就在老年果蠅中更多，這也與我們的普遍認知相一致。然而，許多突變在年輕果蠅的精子發生過程中似乎被身體的基因組修復機制去除，但它們在年老果蠅的睪丸中無法修復。

睪丸的基因表達數量是所有哺乳動物器官中最高的。在精子發生中，高度表達的基因往往比那些非高表達的基因具有更少的突變。這聽起來有悖常理，但它是有道理的：一種解釋為什麼睪丸表達這麼多基因的理論認為，這可能是一種基因組監測機制，是一種揭示然後清除有問題的突變的方法。

「我們試圖測試在老年果蠅中的突變修復是否效率較低，或者老年果蠅只是在一開始存在更多的突變。」該論文的第一作者Evan Witt說，「我們的結果表明，實際上是兩者兼而有之。在精子發生的每個階段，老年果蠅中每個 RNA 分子的突變都比年輕果蠅多。」

進化遺傳學和基因組學實驗室的科學家們對大約 300 只果蠅睪丸進行了單細胞 RNA 測序，其中大約一半是年輕果蠅（48 小時），一半是老年果蠅（25 天）。為了探索檢測到的突變是體細胞突變，還是從果蠅的父母遺傳而來的，或者是在果蠅本身的生殖細胞中產生，他們還對每隻果蠅的體細胞組織進行了基因組測序（DNA 測序）。

圖片來源：Nature Ecology & Evolution

他們從單細胞 RNA 測序推斷基因組突變，然後將它們與基因組資料進行比較，使研究人員能夠將突變與它們發生的細胞類型相匹配。「這是比較細胞類型之間突變負荷的好方法，因為你可以在整個精子發生過程中跟蹤它們，」研究人員 Witt 說，「如果這種突變不存在於同一只果蠅體細胞的 DNA 中，我們知道這是一種從頭突變。」

研究發現，來自老年果蠅和年輕果蠅的早期生殖細胞以相似的突變負荷進入精子發生，突變負荷是突變與修復之間的平衡。但在老年果蠅的精子發生過程中，去除突變的能力較差。

圖片來源：Nature Ecology & Evolution

研究資料顯示，老年果蠅和年輕果蠅具有明顯的突變偏差。在老年果蠅的生殖細胞中，許多類別的基因在減數分裂後呈現出表達的增加。在整個精子發生過程中，研究人員觀察到來自老年果蠅的生殖細胞比來自年輕果蠅的類似細胞有更多的 RNA 分子突變。這一發現為男性生殖細胞年齡依賴性突變負荷增加背後仍有爭議的機制提供了新的解釋。

研究人員表示，下一步的研究方向是將分析擴展到更多年齡組的果蠅中，並測試這種轉錄修復機制是否會發生。如果確實如此，還需要確定具體的途徑，到底是什麼基因真正推動了年老果蠅和年輕果蠅在突變修複方面的差異。由於果蠅具有很高的繁殖率，研究它們的突變模式可以為新突變對人類健康和進化的影響提供新的見解。

Witt 補充說：「目前還不知道突變程度更高的雄性種系是否比突變程度較低的雄性種系更可育或更不育。但如果人們從年邁的父親那裡繼承了更多的突變，就會增加從頭遺傳疾病或某些類型癌症的幾率。」

題圖來源：站酷海洛

參考資料：

Evan Witt, Christopher B. Langer, Nicolas Svetec, Li Zhao. Transcriptional and mutational signatures of the Drosophila ageing germline. Nature Ecology & Evolution, 2023; DOI: 10.1038/s41559-022-01958-x