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先天免疫細胞及其祖細胞可以持久地維持先前感染或炎症的表觀遺傳記憶，從而改變先天免疫平衡和對後續刺激的響應。先天免疫記憶主要和持久的染色質改變有關。對小鼠的研究表明，在暴露於炎症時，造血幹細胞和祖細胞（Hematopoietic stem and progenitor cell，HSPC）可以被表觀遺傳重程式設計，從而導致子代細胞發生持久的表型變化。
2019冠狀病毒病（Coronavirus disease 2019，COVID-19）是由嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染所引起的，常常可以引發長期的併發症。然而，人們在COVID-19對免疫系統、細胞和分子的長期影響了解甚少，免疫系統的持久變化可能會影響機體後續對病原和疫苗的免疫應答。
2023年8月18日，美國威爾康奈爾醫學院Steven Z. Josefowicz研究組和傑克森基因組醫學實驗室Duygu Ucar研究組在Cell雜誌上發表題為Epigenetic memory of coronavirus infection in innate immune cells and their progenitors的研究論文，他們發現由COVID-19引發全身性炎症後，HSPC的先天免疫表型和表觀遺傳的變化可以持續數月至1年，並且這種變化與獨特的轉錄因子（Transcription factor，TF）活性、炎症應答調節的改變以及髓系細胞生成的增加相關。
在該研究中，研究者招募了COVID-19早期恢復者（發病後第2~4個月）、晚期恢復者（發病後第4~12個月）、健康對照、非COVID-19危重疾病恢復對照，然後針對PBMC和HSPC進行了單核RNA測序和單核ATAC測序（snRNA-seq/snATAC-seq）。通過差異可及區域分析，研究者發現早期恢復者和健康對照之間的表觀遺傳差異最為明顯，同時還發現，在急性COVID-19後的1年，編碼細胞因子、粘附分子和分化因子基因的染色質可及性仍在持續增強，這表明單核細胞祖細胞中持續的信號傳導或持久的表觀遺傳記憶在維持這些分子特徵。
圖1. COVID-19後單核細胞染色質可及性和表觀遺傳記憶發生持久地改變
考慮到COVID-19的表觀遺傳特徵可能會影響基因表達，研究者對PBMC樣本進行了 snRNA-seq/snATAC-seq分析，發現CD14+單核細胞在COVID-19後晚期恢復者和健康對照之間有著數量最多的差異表達基因，表明這些短壽命循環細胞具有先天免疫記憶。有趣的是，儘管許多炎症基因的表達在恢復晚期重新回到了基線水平，但與健康對照和早期恢復者相比，部分炎症分子（如S100A8和S100A9）、與抗原呈遞相關的基因（如CD74和B2M）在晚期恢復者仍然上調，這表明恢復晚期的CD14+單核細胞具有更加分化的表型。此外，研究者還在晚期恢復者中找到一群富集的CD14+單核細胞，其特徵是炎症單核細胞和樹突細胞特徵基因的表達增加。研究者對COVID-19後單核細胞進行了體外刺激，發現和健康對照相比，高反應基因（如IL7R、CCL5、CXCR4、IFI30等）在COVID-19後的單核細胞中染色質可及性增加、表達量增高。以上結果表明，COVID-19後的單核細胞存在持續的表觀遺傳改變，而且恢復晚期單核細胞表現出獨特的特徵，包括表觀基因組特徵、特定亞群富集，以及富集與抗原呈遞、激活、分化、和抗病毒反應相關的基因。
由於循環單核細胞的壽命較短並且不斷從HSPC補充，研究者假設COVID-19後單核細胞的特徵可能源於HSPC中造血作用或表觀遺傳特徵的改變。通過富集PBMC中的CD34+HSPC和骨髓中的CD34+HSPC，研究者發現循環HSPC可以反映骨髓HSPC的組成和表型，從而克服了從骨髓中獲取HSPC的困難。
研究者發現，在COVID-19後的HSPC中，造血相關基因的表達明顯失調，其高表達的差異表達基因與髓系細胞生成相關。並且在HSPC中，粒細胞—單核細胞祖細胞（Granulocyte-monocyte progenitor，GMP）比例在疾病組中明顯增加（特別是在晚期恢復組中），這表明趨向於髓系生成是一種持久的HSPC表型。另外，他們發現在非冠狀病毒、早期恢復者和晚期恢復者中，GMP相關基因的表達增加、中性粒細胞分化相關基因的染色質可及性也增加（如圖2所示），這表明COVID-19後驅動粒細胞生成和髓系細胞生成的持久表觀遺傳程序。
圖2. COVID-19後引起造血功能發生持久地改變
接下來，研究者觀察了在COVID-19急性感染期間IL-6R阻斷治療（託珠單抗）與恢復晚期GMP比例的關係，結果發現，與健康組和接受IL-6R阻斷治療的晚期恢復者相比，未接受IL-6R阻斷治療的晚期恢復者體內的GMP比例顯著更高。他們還發現，未接受IL-6R阻斷治療組中STAT3（一種IL-6R信號激活TF）基序、IRF基序、CEBP家族（CEBPA和CEBPB分別負責穩態或緊急髓系細胞生成，而CEBPE調節發育中粒細胞的形成）基序的染色質可及性增加，但是和紅細胞生成相關的GATA1基序的染色質可及性卻減少了，這意味著IL-6R信號傳導的長期後果是將祖細胞命運轉向髓系生成而不是紅細胞生成。這些結果表明，通過涉及IL-6R信號激活TF的表觀遺傳機制，COVID-19期間的IL-6信號傳導持久地增加了GMP比例和髓系細胞生成，而在COVID-19期間阻斷IL-6R信號可以減輕疾病後表觀遺傳的長期影響。
最後，通過使用鼠肝炎病毒1（Murine hepatitis virus 1，MHV-1）感染易感小鼠，研究者建立了SARS-CoV-2恢復期小鼠模型。在該模型中，小鼠注射或不注射抗IL-6R抗體。通過轉錄組和染色質可及性分析，他們發現恢復期小鼠模型可以展現人類研究的幾項關鍵結果，包括感染後GMP比例增加，STAT3、IRF和CEBP活性增強，以及通過IL-6R阻斷可以減輕這些表型。
總之，該研究發現嚴重的COVID-19可以重新程式設計造血功能，並在HSPC以及子代髓系細胞中建立表觀遺傳記憶，這種記憶的持續時間長達1年。這些持久的改變可能會影響感染後的免疫反應和平衡，而且這種持久改變和急性疾病期間IL-6的活性有關。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.019
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