與正常細胞相比，癌症表現出高度不同的代謝狀態。大多數癌症類型中的有氧糖酵解增強（Warburg 效應）。這與癌症幹細胞的維持、癌症進展和轉移以及耐藥有關【1-4】。葡萄糖是糖酵解的關鍵營養物質，與正常細胞相比，癌細胞對葡萄糖的攝取增加，部分原因是癌細胞中葡萄糖轉運蛋白的表達增加【5】。糖酵解不僅提供關鍵的能量來源，而且是癌細胞增殖和生存的基石並維持氧化還原穩態，導致癌症的進展【6,7】。
除了通過糖酵解和 TCA 循環促進癌症的生長和生存外【8】，葡萄糖還通過乙醯輔酶 A 的產生和組蛋白 H3 泛素化驅動全局組蛋白 H3 乙醯化，以實現其致癌活性【9-13】。這些研究確立了葡萄糖主要通過葡萄糖代謝維持其致癌活性這一公認的教條。然而，目前尚不清楚葡萄糖是否可以作為一種信號分子直接結合其蛋白靶點來維持獨立於葡萄糖代謝的致癌機制。值得注意的是，早期的一項研究表明，葡萄糖可能會觸發脂肪細胞中獨立於葡萄糖代謝的有絲分裂原激活蛋白激酶的活化【14】，從而提高了葡萄糖可能通過其直接傳感器來協調其致癌過程的可能性。
2023 年 8 月 8 日，哈佛醫學院Xuehong Zhang等團隊在JAMA線上發表的一項平均隨訪長達 20.9 年的研究表明，與從不喝含糖飲料或每月喝少於 3 杯的人相比（每杯約 355 mL），每天喝 1 杯或更多含糖飲料的女性，罹患肝癌的風險高 85%，患慢性肝病的死亡風險高 68%；而普通軟飲料和水果飲料與患肝癌之間沒有顯著差異。未來的研究將進一步證實這些發現，並確定這些關聯的生物學途徑【15】。
巧合的是，時間剛過一週，2023 年 8 月 15 日，美國杜克大學醫學院的Hui-Kuan Lin教授團隊（陳庭金博士為第一作者）在Cell Metabolism雜誌線上發表了題為NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance的研究論文。該研究旨在確定葡萄糖的直接靶標，介導其腫瘤發生和免疫治療抵抗的致癌活性機制。該團隊報道了在肝癌等多種癌症模型中，葡萄糖獨立於葡萄糖代謝的致癌機制，葡萄糖作為單一信號分子可直接結合並激活 NSUN2，通過抑制 cGAS/STING 通路，誘導腫瘤發生和免疫治療耐受。
本文作者首先合成生物素標記的葡萄糖，並通過質譜法從全細胞裂解液中篩選出與葡萄糖相互作用的潛在靶蛋白。作者選擇 NSUN2（一種有利於維持 RNA 穩定的 RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）甲基轉移酶）進行深入研究。因為近年來有研究發現 NSUN2 作為一種癌蛋白，促進不同靶點（如 HGDF）RNA m5C 甲基化修飾【16-19】，並在許多人類癌症中過表達【16】。本文通過一系列實驗證實，葡萄糖作為一種信號分子，直接與 NSUN2 在其氨基酸 1-28 處結合，導致 NSUN2 寡聚化和激活，以維持獨立於葡萄糖代謝的 m5C RNA 甲基化。因此，NSUN2 是一種直接的葡萄糖傳感器，其甲基轉移酶活性可以獨立於其經典代謝而直接被葡萄糖激活。
基於上述發現，作者利用 RNA-seq 和 RNA-IP 等方法進一步證明，葡萄糖/NSUN2 軸誘導核酸外切酶 TREX2 mRNA 的 m5C 甲基化修飾，並穩定 TREX2 mRNA 及蛋白水平的表達，從而維持癌細胞的增殖、存活、乾性和腫瘤發生。重要的是，葡萄糖/NSUN2/TREX2 軸作為抑制細胞質中雙鏈 DNA （dsDNA）積累的關鍵途徑，激活 cGAS/STING 通路，從而促進致癌過程。因此，該研究表明 TREX2 是葡萄糖/NSUN2 在阻止細胞質中 dsDNA 積累和 cGAS/STING 激活從而維持腫瘤發生機制中的關鍵下游效應物。值得注意的是，通過 TAT-N28 合成肽或缺乏葡萄糖結合片段的 NSUN2 突變體破壞葡萄糖-NSUN2 相互作用會降低 NSUN2 活性及後續的 TREX2 表達，從而導致 cGAS/STING 激活和腫瘤抑制，從而提供了一種不影響正常葡萄糖代謝的靶向癌症的潛在策略。因此，靶向 NSUN2/TREX2 軸為誘導 cGAS/STING 激活靶向癌症提供了一種非常有前景的策略。該研究確定了 NSUN2 作為葡萄糖的傳感器，葡萄糖激活 NSUN2 並驅動 TREX2 表達以維持腫瘤發生，從而定義了 NSUN2 如何被營養物質激活的新見解。也可以理解成葡萄糖是 NSUN2 甲基轉移酶激活的輔助因子。
近年來，開發針對 PD-1 或 PD-L1 的免疫治療藥物已經徹底改變了我們的癌症治療方法。但是，抗 PD-1/抗 PD-L1 免疫治療耐藥的機制尚不清楚。為此作者進一步研究發現，葡萄糖/NSUN2/TREX2 軸通過抑制 cGAS/STING 通路、細胞凋亡和 CD8+ T 細胞浸潤，在免疫功能完整的同系腫瘤小鼠模型中驅動腫瘤發生和熱腫瘤對抗 PD-L1 免疫治療形成耐藥的關鍵機制。值得注意的是，基因靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 軸通過促進 cGAS/STING 通路、細胞凋亡和 CD8+ T 細胞浸潤，減少腫瘤發生，克服這些冷腫瘤對抗 PD-L1 免疫治療的耐藥性。因此，該研究提供了基礎性證據，證明靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 軸是一種非常有前景的靶向癌症策略，可以克服冷腫瘤的抗 PD-1/抗 PD-L1 免疫治療耐藥性，從而為將前列腺癌等冷腫瘤轉化為熱腫瘤並對抗 PD-1/PD-L1 免疫治療產生應答提供了前提。
綜上所述，該研究顯著推進和擴展了人們目前對葡萄糖如何獨立於其代謝從而致癌機制的理解，葡萄糖作為直接結合並激活 NSUN2 以維持 TREX2 表達的信號分子，抑制 cGAS/STING 通路、促進致癌過程和免疫治療抵抗。該研究為靶向腫瘤和免疫治療耐藥提供了新的正規化和策略（通過靶向葡萄糖/NSUN2/TREX2 軸）。有趣的是，在此文章修回期間，史丹佛大學 Paul A. Khavari 課題組在 Cell 雜誌發表研究論文，表明葡萄糖也可以直接結合 DDX21（一種 DEAD-box RNA 解旋酶）並引起 DDX21 的解離，從而調節 mRNA 剪接和組織分化【20】。這兩篇論文均為進一步研究葡萄糖作為信號分子在調控多種生物過程中的作用開闢了新的途徑。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.009
題圖來源：站酷海洛
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