撰文 | Sure
人類對於長壽的追求亙古不變，現如今科學家正在嘗試著從細胞和分子層面揭示衰老的機制，從而尋找出延緩甚至逆轉衰老的方法。最近的研究發現，衰老細胞表現出一種衰老相關的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype,SASP）【1】，而這種表型與衰老細胞中的線粒體功能障礙（mitochondria dysfunction）相關【2】。由於線粒體在細胞凋亡中也發揮著重要作用，這些發現暗示著線粒體可能在衰老過程中協同調節細胞凋亡和衰老。
2023年10月11日，來自美國梅奧診所的João F. Passos和英國格拉斯哥大學的Stephen W. G. Tait合作在Nature上發表了研究論文Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP，該研究發現線粒體外膜通透（mitochondrial outer membrane permeabilization,MOMP）在細胞衰老時出現並通過mtDNA激活cGAS-STING通路驅動了SASP的產生，這一發現將細胞凋亡和衰老聯繫起來，具有潛在的延緩衰老的治療作用。
細胞凋亡時MOMP引起細胞的死亡【3】。作者首先研究了MOMP是否存在於衰老細胞中，通過分析線粒體膜蛋白TOM20和細胞色素c（cytochrome c,Cyt c）在增殖和衰老的人成纖維細胞中的共定位關係，研究發現衰老細胞外周的部分線粒體中TOM20和Cyt c的共定位關係減弱。此外，衰老細胞胞質中Cyt c和cleaved caspase-3 的含量增加，以及BAX的激活，這些資料都表明衰老期間部分線粒體會發生MOMP，作者將這一現象稱為minority MOMP（miMOMP）。由於MOMP是致死性細胞凋亡應激的結果，並且MOMP將線粒體DNA（mtDNA）釋放到胞質中激活cGAS-STING通路，所以接下來作者繼續研究衰老導致的miMOMP是否也導致mtDNA的釋放。通過免疫熒光和免疫電鏡等多種方法，作者發現衰老細胞中mtDNA被釋放到胞質中，而這些胞質中的mtDNA與轉錄因子TFAM存在相關性，TFAM結合的mtDNA被認為是cGAS的偏好性底物。
在明確了miMOMP是衰老細胞的一個顯著特徵之後，作者想要探究miMOMP和SASP之間的關係，通過ABT-737（miMOMP誘導劑）處理，可以誘導細胞呈現SASP的表型，同時引起細胞衰老和mtDNA釋放。深入研究發現mtDNA的釋放依賴了BAX和BAK形成的marcopore，當BAX和BAK同時被敲除時抑制了衰老細胞中mtDNA的釋放，同時SASP表型也被抑制；並且體內實驗也證實了上述結果。這些資料表明miMOMP可以驅動衰老細胞呈現SASP表型。
隨後，作者接著研究miMOMP是如何驅動SASP表型，他們將注意力集中到mtDNA的釋放，前面提到衰老細胞中的胞質mtDNA與TFAM存在相關性，而TFAM結合的mtDNA可以激活cGAS-STING通路。為了驗證miMOMP誘導的胞質mtDNA是否也能激活cGAS-STING通路，作者通過表達Parkin蛋白以及CCCP處理誘導細胞激活mitophagy反應從而清除線粒體，隨後再轉染mtDNA激活cGAS-STING。經過這一系列的操作，研究發現衰老細胞中清除線粒體抑制SASP表型，而轉染mtDNA可以部分恢復SASP表型，並且依賴了cGAS-STING通路的激活。
通過上述研究，作者已經理清了線粒體在衰老細胞中是如何驅動SASP表型的出現，但是仍然有一個問題尚未闡明——是什麼因素誘導了衰老細胞中miMOMP的產生？通過IP-MS鑑定BAX的互作蛋白主要功能為線粒體動態，能量代謝和脂質功能等，這暗示著衰老引起的BAX激活可能改變了線粒體動態。為了驗證這個假設，研究人員首先利用活細胞成像，發現在衰老細胞中線粒體分裂的速率要低於增殖細胞；接著通過分子手段干擾或敲除線粒體融合基因mitofusion-2（MFN-2）破壞線粒體的融合動態，可以增強衰老細胞中的各種特徵（例如，BAX激活、mtDNA釋放和SASP表型）。這些結果表明，線粒體動態的改變引起了衰老細胞中miMOMP的產生。
文章的最後，研究人員認為miMOMP可能作為一個治療的靶點用於抵抗衰老。因此，他們利用BAX的抑制劑BAI1抑制衰老細胞中BAX的激活，同時還發現mtDNA的釋放和SASP表型都受到了顯著抑制。此外通過體內實驗，研究發現BAI1的治療改善了年老小鼠神經肌肉協調能力的衰退，並延緩了與年齡相關的脆弱症狀的發展；更為關鍵的是，BAI1治療改善了年老小鼠的健康壽命。
總的來說，這篇文章揭示了線粒體在協調細胞凋亡和衰老中的關鍵作用，衰老細胞中線粒體動態的改變引起了miMOMP，釋放mtDNA到胞質中誘導cGAS-STING通路的激活，從而驅動SASP表型。同時，作者還探討了miMOMP作為延緩衰老的潛在靶點的作用。
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06621-4
製版人：十一
參考文獻
1. Gorgoulis V, Adams PD, Alimonti A, et al. Cellular Senescence: Defining a Path Forward.Cell.2019;179(4):813-827.
2. Correia-Melo C, Marques FD, Anderson R, et al. Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype.EMBO J.2016;35(7):724-742.
3. Bock FJ, Tait SWG. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death.Nat Rev Mol Cell Biol.2020;21(2):85-100.