撰文 | 雪月
γδ T細胞同時具有固有和適應性免疫功能。γδ TCR克隆具有識別不同腫瘤類型的能力，並且該功能不受抗原遞呈分子的限制。這也賦予γδ T細胞自體和同種異體細胞治療的潛力。單個γδ TCR克隆具有的廣泛抗腫瘤活性與傳統abT細胞有明顯差異。有文章發現γδ T細胞能夠以TCR依賴或者不依賴的方式識別腫瘤細胞，但是γδ T細胞與靶細胞之間相互作用的調節機制尚不清楚。Vγ9Vδ2 T 細胞可以特異性識別 BTN2A1–BTN3A1– BTN3A2，該複合物是增殖速度較高的腫瘤細胞所必需的複合物，是轉化細胞的標誌。但是調節Vγ9Vδ2 T細胞和腫瘤細胞相互作用的其他機制在很大程度上仍未知。
近日，來自加州大學舊金山分校的Alexander Marson團隊在Nature上發表題為CRISPR screens decode cancer cell pathways that trigger γδ T cell detection的文章。作者發現AMPK在腫瘤細胞能量危機時被激活，促進γδ T細胞靶向殺傷活性。
作者首先利用CRISPR-cas9構建了全基因組敲除Daudi細胞系用來篩選Vγ9Vδ2 T細胞殺傷腫瘤細胞調節基因。作者將細胞系與捐贈者來源的Vγ9Vδ2 T細胞共培養。共培養之前作者用zoledronate處理細胞24小時，用來上調細胞內磷酸抗原水平，增強二者相互作用。篩選下來能夠增強細胞存活的基因有BTN2A1 BTN3A1– BTN3A2 SLC37A3 NLRC5 ICAM1。還有一些基因能夠降低細胞存活。GSEA分析發現 OXPHOS TCA循環以及嘌呤代謝途徑的敲除會降低細胞存活。多種I型干擾素信號分子的敲除可以增強細胞存活。作者用篩選到的基因組成了一組特徵基因譜。接下來作者分析了特徵基因譜在TCGA資料庫33種類型的腫瘤中的表達情況，與患者生存率分析相關性。在低級別神經膠質瘤中相關性最強，特徵基因譜富集與生存期較長存在正相關。
作者分析細胞能量代謝發現細胞能量危機會改變BTN3A以及BTN2A1 的表達。分析結果顯示出現能量危機的細胞通過AMPK依賴過程上調BTN3A和BTN2A1 的表達。用AMPK激活劑二甲雙胍也可以直接上調BTN3A和BTN2A1 的表達。為了拓展這一研究適用性，作者用來自患者的乳腺癌和結腸癌類器官來檢測Vγ9Vδ2 TCR依賴性殺傷能力。作者發現AMPK激動劑二甲雙胍作用於共培養系統可以提高細胞殺傷作用。對於殺傷靶向不敏感的細胞，用AMPK激動劑處理可以增加對這些細胞的靶向敏感性。這表明AMPK激動劑可以作為治療方案的輔助方法。
本文探索了Vγ9Vδ2 T細胞殺傷靶細胞的調節機制。了解這些機制為增強細胞殺傷活性，以及在代謝應激狀態下如何有效增強靶向腫瘤細胞活性，開闢了新的可能性。
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https://doi.org/10.1038/s41586-023-06482-x
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