我們的免疫系統的一個關鍵功能，就是檢測和消除外來病原體，比如細菌和病毒。像T細胞這樣的免疫細胞是通過區分細胞內不同類型的蛋白質來做到這一點的。
有一種T細胞名為細胞毒性T細胞，可以識別癌細胞上的突變蛋白，因此按理說應該能夠殺死這些蛋白。然而，在大多數患者體內，即便有T細胞存在，癌細胞也仍然不受控制地生長。
目前，科學家對於為何T細胞無法消滅癌細胞的解釋是，T細胞會「衰竭」。意思是，當T細胞第一次面對癌細胞時，它們最初的表現很好，但在反覆遇到癌細胞後，就逐漸失去殺死癌細胞的能力。
癌症免疫療法，如免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞治療（CAR-T細胞治療），可以誘發長期緩解，在一些無法治癒的癌症患者中表現出顯著的前景。然而，這些療法往往不能在大多數患者中引發長期反應，T細胞衰竭是罪魁禍首。
長期以來，一些研究人員都希望能夠利用免疫系統來治療癌症，這些科學家一直試圖發現控制著T細胞對抗腫瘤功能的機制。在一項於近期發表在《自然·免疫學》雜誌的研究中，一組研究人員發現，T細胞在遇到癌細胞後的幾個小時內，衰竭就已經發生了。
衰竭計時
當大多數患者被診斷出患有癌症時，他們的免疫系統已經與癌細胞相互作用了數月至數年。研究人員想要知道，在更早期的時候，當T細胞第一次遇到腫瘤細胞時會發生什麼？
為了弄清這個問題，研究人員使用經過了基因工程改造的小鼠，這些小鼠會隨著年齡的增長而患上肝癌，過程與人類肝癌的發展類似。
在這個過程中，他們引入了可追蹤的專門識別肝癌細胞的細胞毒性T細胞，然後對這些T細胞的功能進行分析，並監測哪些基因會隨著時間的推移被激活或關閉。與此同時，他們還使用相同的可追蹤T細胞，來研究它們在感染了李斯特菌的小鼠中的反應。
結果表明，在感染了李斯特菌的小鼠體內，這些T細胞表現出很強的功效，可以消除感染細胞。通過對比來自腫瘤的功能失調的T細胞，與來自感染小鼠的功能失調的T細胞，研究人員找到了編碼T細胞用來調節其功能的關鍵蛋白質的基因。
其實在之前的工作中，研究人員就已經發現，T細胞在遇到癌細胞的5天內就會發生功能失調，遺傳結構會發生顯著改變。於是，他們想要重點關注T細胞在遇到癌細胞後的最初時間段內的情況。他們認為在這些最早的時間點上，出現的遺傳變化會更少，因此能夠幫助確定T細胞功能障礙的最早和最關鍵的調節因子。
但結果卻令研究人員意外，在患有肝癌或轉移性黑色素瘤的小鼠體內，研究人員在T細胞遇到癌細胞後的6~12小時內發現了多個意想不到的T細胞功能障礙的特徵，包括數千種遺傳結構和基因表達的變化。
在分析了遇到癌細胞的T細胞，與遇到感染李斯特菌細胞的T細胞的不同調控基因和途徑後，研究人員發現在和感染細胞相互作用時，T細胞中與炎症相關的基因被高度激活；而在和癌細胞相互作用時，這些基因則沒有被高度激活。
接下來，他們研究了T細胞遺傳結構的最早期變化是如何隨著時間的推移而演變的。結果表明，非常早期的DNA變化會隨著持續暴露於癌細胞而穩定和加強，有效地在T細胞中「印刻」上功能失調的基因表達模式。這意味著，即使把這些T細胞在5天后從腫瘤中取出來，轉移到沒有腫瘤的小鼠身上時，它們仍然是功能失調的。
促進T細胞的殺傷力
總的來說，這項研究表明，腫瘤中的T細胞並不一定會努力工作，也不一定會衰竭，而是從一開始就被「封印」了。這是因為癌細胞向周圍環境發出的消極信號會導致T細胞功能障礙，而缺乏炎症等積極信號又會導致T細胞無法進入高速運轉狀態。
現在，研究人員正在探索能夠刺激T細胞遇到癌細胞時的炎症通路的策略，使它們在遇到癌細胞時能像遇到感染時一樣發揮作用。他們希望，這將幫助T細胞更有效地殺死癌細胞。
#創作團隊：
撰文：Mary Philip & Michael Rudloff （範德比爾特大學）
排版：YY
#參考來源：
https://theconversation.com/immune-cells-that-fight-cancer-become-exhausted-within-hours-of-first-encountering-tumors-new-research-210947
https://www.nature.com/articles/nature22367
#圖片來源：
封面圖&首圖：Alex Ritter and Jennifer Lippincott Schwartz and Gillian Griffiths/National Institutes of Health via Flickr