在藥物開發領域，科學家通常需要對分子結構進行系統的修飾。而我們知道，一個原子的改變就可以對分子產生巨大的影響，一個突出的例子就是用氮原子代替芳香碳原子。
碳原子與氮原子的替換可以讓藥物分子與靶點相互作用的方式發生翻天覆地的變化，例如它可以使藥物更容易進入腦，或者減少藥物在遞送途中與錯誤的蛋白質發生相互作用。
事實上，找到一種能將碳原子直接替換成氮原子的方法，是多年來藥物化學家最想要實現的願望之一。然而，一直以來，科學家只能通過間接方法來實現從碳到氮的轉化。
現在，由化學家Mark Levin和他的團隊在《科學》和《自然》雜誌上發表的兩項研究表明，他們發展出了兩種不同而又互補的將氮原子代替碳原子的新方法，這些成果或將使藥物開發變得更加容易。
困難的單原子替換
在分子化學中，要構建一個分子，必須經過一步一步的合成與反應。如果到了最後一步才開始測試，並發現如果讓一個氮原子代替其中的某個碳原子能得到更好的藥物，那麼就必須返回到第一步，重新開始整個合成過程。
這是一個很難實現的操作，因為，這其中涉及到非常現實的成本與效益問題，科學家必須思考：重新開始是值得的嗎？
自Levin成立實驗室以來，他和他的團隊就試圖找到能夠在無需重返起點的情況下，對分子的結構進行微小改變的新方法。他們尤為想要發展出一種能將碳原子替換為氮原子的方法，因為這是一種頻繁出現在藥物化學中的特定替換。
但是現有的方法收效甚微，因為它們有可能會在分子中的錯誤位置上刪除碳原子，導致分子的其他部分發生變化，進而產生意想不到的副作用，並最終影響分子的功效。
不同而互補的方法
在發表於《自然》雜誌上的論文中，Levin與他的同事描述了一種新的氮-碳原子替換方法，這種方法適用於附近結構中已經存在一個氮原子的分子。它利用臭氧將原子環切開，然後用一個氮分子「引導」第二個氮分子進入。這種替換法可以在不干擾原始分子結構中的其他任何東西的情況下，進行氮原子修改。
在發表於《科學》雜誌上的論文中，他們概述了另一種替換方法，這種方法適用於附近結構沒有氮原子的分子。它可以直接去掉正確位置上的那個碳原子，然後用一個氮原子代替它。
不完美的重大突破
這兩種方法被視為是非常有幫助的技術，因為它們更貼近藥物化學家在開發新藥時的想法。Levin將這類比成在電腦上打字和在打字機上打字，在電腦上寫要容易得多，它可以讓你按照自己的想法來寫，而在打字機上打字則總是線性的。
雖然新發展出的這兩種方法各有其不完美之處，但它們解決了碳-氮轉化中的兩個重大問題，為未來的研究奠定了明確的基礎。這些方法的發展將不斷推動有機化學的邊界，揭示有可能在未來成為置換反應的基礎的化學步驟。
此外，在這兩種方法的研究過程中，他們都遇到了一些突發事件，看到了一些不尋常的東西。Levin認為，這些意外讓他意識到，想要在化學領域取得突破，創造力是非常重要的。
#創作團隊：
撰文：小雨
排版：雯雯
#參考來源：
https://news.uchicago.edu/story/uchicago-chemists-make-breakthrough-drug-discovery-chemistry
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06613-4
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj5331
#圖片來源：
封面圖&首圖：geralt / Pixabay