七月流火，八月未央。伴隨著天氣的略微涼爽，正是科研人衝擊 KPI 的好時機。
本週學術君繼續帶來 CNS 最新進展，助力大家勇攀科研高峰！
1.Cell：小鼠長出「人類肝臟」，助力治療慢性肝病
由於小鼠肝臟的核心代謝功能與人類不同，因此一直以來缺乏合適的研究肝臟疾病動物模型。
2023 年 8 月 9 日，耶魯大學醫學院Richard Flavell教授團隊在Cell雜誌發表研究論文Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions。
該研究在小鼠模型中使用來自人類肝臟的祖細胞（幹細胞）和成熟細胞（肝細胞）創建了一個完整的、具有與健康人類肝臟類似的細胞功能的肝臟，用於評估治療包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在內的多種慢性肝臟疾病的實驗性藥物的安全性，為治療各種肝臟疾病提供了新方法。
圖 1：來源Cell
2.JAMA：近十萬人研究，每天一杯含糖飲料，患肝癌風險或增加 85%
每年全球有超過 18 萬人的死亡可歸因於含糖飲料。
2023 年 8 月 8 日，哈佛大學醫學院張學宏教授等人在JAMA雜誌發表研究論文Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality。
該研究以年齡在 50~79 歲之間、98786 名絕經後女性參與者為樣本，結果顯示與從不喝含糖飲料或每月喝少於 3 杯的人相比（每杯約 355 mL），每天喝 1 杯或更多含糖飲料的女性，患肝癌的風險增加 85%，患慢性肝病的死亡風險增加 68%。
圖 2：來源JAMA
3.Nature：發現抗猴痘病毒新藥物靶點，作用更持久且不易導致耐藥性
猴痘（monkeypox）作為一種人畜共患病，幾乎全部（98% 以上）猴痘確診病例為男同性戀者。
2023 年 8 月 9 日，劍橋大學和牛津大學的Geoffrey Smith教授團隊在Nature雜誌發表研究論文TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6。
該研究使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術構建了敲除TRIM5的人類細胞，揭示了細胞蛋白 TRIM5α 能夠抑制包括猴痘病毒（MPXV）在內的多種正痘病毒，而親環蛋白 A（CypA）和病毒蛋白 C6 則會拮抗 TRIM5α。以親環蛋白 A（CypA）為靶點的藥物，例如 Alisporivir 和 NIM811 能夠良好地抑制包括猴痘病毒在內的一系列正痘病毒的感染和複製，且由於這些藥物不直接作用於病毒，意味著病毒也將更難進化出耐藥性。
圖 3：來源Nature
4.Cell：為「冷腫瘤」的免疫治療提供新策略
目前，亟需開發出對「冷腫瘤」有效的治療策略，用以提高癌症免疫治療的效果。
2023 年 8 月 8 日，紐約大學格羅斯曼醫學院王俊教授、Iannis Aifantis教授團隊聯合在Cell雜誌發表研究論文A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion。
該研究在急性髓系白血病（AML）中使用特定的肽-MHC-I 引導的 CRISPR-Cas9 全基因組篩選，確定了與癌症生存相關的重要負調控因子 SUSD6、TMEM127 和 WWP2，其中 SUSD6 的敲除缺失可增強 MHC-I 的表達，並促進 T 細胞介導的免疫監測，靶向抑制 STW 軸可以恢復腫瘤 MHC-I 的表達，延緩腫瘤生長，延長荷瘤動物生存時間。
圖 4：來源Cell
5.Advanced Science：首創膿毒症誘導肌萎縮豬模型，發現潛在治療靶點
缺乏合適的動物模型，是限制研究膿毒症肌肉萎縮病症的重要原因。
2023 年 8 月 7 日，西北農林科技大學吳江維教授團隊等多個單位在Advanced Science雜誌發表研究論文Loss of ZBED6 protects against sepsis-induced muscle atrophy by upregulating DOCK3-mediated RAC1/PI3K/AKT signaling pathway in pigs。
該研究首創新型盲腸結紮穿刺（CLP）模型的手術方案，成功創制了首例膿毒症誘導肌萎縮豬模型，發現 ZBED6 基因與膿毒症肌萎縮高度相關，靶向該基因有望改善膿毒症肌萎縮，為豬肉質性狀改良的分子靶標以及肌萎縮疾病治療的研究提供了重要線索！
圖 5：來源Advanced Science
6.Cell：駱利群團隊合作發現雄性交配行為的神經迴路
目前，控制先天雄性性行為和獎勵的分子特定神經迴路仍有待研究。
2023 年 8 月 11 日，史丹佛大學Nirao M. Shah及駱利群團隊聯合在Cell雜誌發表研究論文A neural circuit for male sexual behavior and reward。
該研究發現了雄性交配所必需和充分的一個神經迴路，即 BNSTprTac1神經元位於 POATacr1神經元的上游，BNSTprTac1在配偶識別後釋放 P 物質，通過 Tacr1 激活 POATacr1神經元，能夠讓雄性小鼠立即產生交配的慾望和行為。
圖 6：來源Cell
7.Nature：解析 B 類 GPCR 與 Arrestin 複合物結構，揭示信號轉導新機制
G 蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）是最大的藥物靶標蛋白質家族。
2023 年 8 月 9 日，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗團隊與趙強團隊聯合在Nature雜誌發表研究論文Tail engagement of arrestin at the glucagon receptor。
該研究揭示了 arrestin 的全新「tail」結合模式，首次闡明 B 類 GPCR 與 arrestin 的精細作用機制，發現 βarr1 以「tail」構象與 GCGR 結合時，不需要受體處於激活狀態，解析受體內化及囊泡內信號轉導的分子基礎，極大地促進了 B 類受體信號轉導機制的深入理解，推動了藥物研發。
圖 7：來源Nature
8.Science：用細菌實現腫瘤 DNA 非侵入檢測
目前，生物傳感器尚未被設計用於檢測特定的細胞外 DNA 序列和突變。
2023 年 8 月 10 日，美國加州大學聖地亞哥分校Jeff Hasty、南澳洲健康和醫學研究所Susan L. Woods及Daniel L. Worthley團隊共同通訊在Science雜誌發表研究論文Engineered bacteria detect tumor DNA。
該研究在體外通過共培養實驗表徵了生物傳感器的功能，設計了一種腫瘤 DNA 工程細菌檢測器，利用天然活性的貝氏不動桿菌用於檢測來自結直腸癌（CRC）細胞、類器官和腫瘤基因組的供體 DNA，觀察到從腫瘤到傳感器細菌的水平基因轉移，為治療癌症提供了新技術。
圖 8：來源Science
9.Eur J Prev Cardiol：大規模研究顯示，走路越多，死亡風險越低
每天採取更多的步行與降低死亡風險有關。
2023 年 8 月 9 日，羅茲醫科大學、科索沃大學的研究人員在Eur J Prev Cardiol雜誌上發表研究論文The Association Between Daily Step Count and All-Cause and Cardiovascular Mortality：A Meta-Analysis。
該研究以全球 17 項研究中的平均年齡為 64 歲、226889 名參與者為樣本，結果顯示每天至少 3967 步，可以顯著降低全因死亡風險，每天至少 2337 步，則可以降低心血管疾病死亡風險。隨著步數的增加，死亡風險逐漸降低，即使每天步行 2 萬步，健康的益處依然持續提升。
圖 9：來源Eur J Prev Cardiol
10.Science：揭示人類色素沉著的決定因素
人類膚色是由黑色素的數量、類型和分佈決定的。
2023 年 8 月 11 日，史丹佛大學Joanna Wysocka團隊在Science雜誌發表研究論文A genome-wide genetic screen uncovers determinants of human pigmentation。
該研究利用黑色素的光散射特性對黑色素形成的調節因子進行了全基因組篩選，首次確定了 169 個功能多樣的基因，這些基因聚集在黑色素小體的生物發生、內體運輸和基因調控上，揭示了 KLF6 和 COMMD3 的重要功能，對進一步研究人類膚色多樣性的遺傳結構提供了新資源。
圖 10：來源Science
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參考文獻：
1. Kaffe E, Roulis M, Zhao J, et al. Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions [published online ahead of print, 2023 Aug 1]. Cell. 2023;S0092-8674(23)00795-X. doi:10.1016/j.cell.2023.07.017
2. Zhao L, Zhang X, Coday M, et al. Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality. JAMA. 2023;330(6):537-546. doi:10.1001/jama.2023.12618
3. Zhao Y, Lu Y, Richardson S, Sreekumar M, Albarnaz JD, Smith GL. TRIM5α restricts poxviruses and is antagonized by CypA and the viral protein C6 [published online ahead of print, 2023 Aug 9]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06401-0. doi:10.1038/s41586-023-06401-0
4. Chen X, Lu Q, Zhou H, et al. A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion [published online ahead of print, 2023 Aug 8]. Cell. 2023;S0092-8674(23)00783-3. doi:10.1016/j.cell.2023.07.016
5. Liu H, Pan D, Li P, et al. Loss of ZBED6 Protects Against Sepsis-Induced Muscle Atrophy by Upregulating DOCK3-Mediated RAC1/PI3K/AKT Signaling Pathway in Pigs [published online ahead of print, 2023 Aug 7]. Adv Sci (Weinh). 2023;e2302298. doi:10.1002/advs.202302298
6. Bayless DW, Davis CO, Yang R, et al. A neural circuit for male sexual behavior and reward [published online ahead of print, 2023 Aug 8]. Cell. 2023;S0092-8674(23)00798-5. doi:10.1016/j.cell.2023.07.021
7. Chen K, Zhang C, Lin S, et al. Tail engagement of arrestin at the glucagon receptor [published online ahead of print, 2023 Aug 9]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06420-x. doi:10.1038/s41586-023-06420-x
8. Cooper RM, Wright JA, Ng JQ, et al. Engineered bacteria detect tumor DNA. Science. 2023;381(6658):682-686. doi:10.1126/science.adf3974
9. Banach M, Lewek J, Surma S, et al. The association between daily step count and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis [published online ahead of print, 2023 Aug 9]. Eur J Prev Cardiol. 2023;zwad229. doi:10.1093/eurjpc/zwad229
10. Bajpai VK, Swigut T, Mohammed J, et al. A genome-wide genetic screen uncovers determinants of human pigmentation. Science. 2023;381(6658):eade6289. doi:10.1126/science.ade6289