Nature 重磅：逆轉大腦衰老的關鍵找到了！3 篇論文共同揭秘血液中的神奇分子

隨著年齡的增長，所有人都將面對大腦衰老的現實，記憶力、學習能力的下降不可避免。好訊息是，近年來的一系列研究從多個不同的角度，找到了延緩大腦衰老，甚至是讓大腦「重返青春」的潛在策略。

例如，多項研究在小鼠實驗中發現，通過注射來自年輕個體的血液，老年小鼠不僅運動能力增強，大腦功能也恢復至更年輕時的水平；分子層面，補充一種名為 klotho 的「長壽因子」可以讓老年個體提高記憶力與認知能力；此外，最簡單的運動雖然不能逆轉衰老，但也能幫助我們延緩認知衰退、降低神經退行性疾病的風險。

近日，這些發現在一個出人意料的地方產生了交匯。來自《自然》及子刊的 3 篇研究共同發現，年輕血液、「長壽因子」klotho 以及運動對於提升認知能力的作用，都離不開一種由血小板生成的趨化因子——血小板因子 4（PF4）！原來，幫助大腦逆轉衰老的秘訣，就藏在血液中一直被忽視的成分裡。

讓我們先來看第一項發表於《自然》的研究，這項研究由加州大學舊金山分校的 Saul Villeda 教授領導。如果你時常關注衰老相關的研究，相信你對於「交換血液」的作用一定不會陌生。在近 20 年的研究中，多項研究陸續發現，將年輕與老年小鼠的循環系統相連，可以改善老年小鼠的大腦功能，以及肌肉、肝臟、心臟和骨骼等多個器官組織的衰老症狀。此外，直接注射來自年輕小鼠的血液，也可以讓老年個體恢復年輕狀態。

那麼，究竟是血液中的哪些成分在發揮作用呢？

Villeda 教授此前已經發現，僅僅將年輕個體的血漿注入老年的小鼠體內，就可以起到恢復活力的效果。這些老年小鼠海馬體中的神經炎症程度降低，與海馬體相關的認知損傷也得到了改善。

因此，Villeda 教授繼續在血漿中尋找線索。研究團隊通過對比發現，無論是對於小鼠還是人類，年輕個體血漿中的趨化因子 PF4 含量都遠高於老年個體。於是，研究團隊在小鼠體內進一步探索了 PF4 的作用。

他們向老年小鼠注射了外源的 PF4，發現小鼠與年齡相關的海馬體神經炎症得到改善，並且表現出與突觸可塑性相關的分子變化。

▲PF4 可以改善神經炎症，並引發與突觸相關的變化（圖片來源：參考資料 [1]）

進一步的分析表明，PF4 可以抑制身體和大腦中免疫系統的過度激活，降低了促衰老免疫因子的水平，並且修復了衰老的外周免疫系統。這些改變使得老年小鼠的免疫系統變得更年輕，並最終提升了它們的認知能力。在一系列記憶和學習任務中，接受了 PF4 注射的老年個體都表現得更好。

「我們對 22 個月大的小鼠（相當於 70 多歲的人類）開展實驗，PF4 使得它們恢復到相當於三四十歲人類的水平。」 Villeda 教授總結道。

此外，研究團隊還找到了調控 PF4 作用的趨化因子受體。這些發現為減輕衰老相關的炎症、恢復認知能力提供了潛在的治療靶點。

第二項發表於《自然-衰老》的研究由同樣來自加州大學舊金山分校的Dena Dubal教授領導。

klotho 是一種長期以來備受關注的「長壽因子」， Dubal 教授曾發現 klotho 可以增強年輕與年老動物的認知能力，並且增強大腦抵禦年齡相關病變的能力。就在一個月前的研究中，其團隊還在非人靈長類動物中證實了補充 klotho 蛋白對於抵抗大腦衰老的作用。但 Dubal 教授知道，klotho 的作用是間接體現的，因為它們並沒有直接抵達大腦。

在最新研究中，Dubal 團隊發現，klotho 的作用是通過激活 PF4 得以顯現的。PF4 對海馬體腦區產生顯著影響，在分子水平上促進了神經連接的形成。此外，PF4 還提升了年輕以及老年動物在行為測試中的大腦表現，表明即使在年輕的大腦中，也存在改善認知的空間。

而在最後一項發表於《自然-通訊》的研究中，澳洲昆士蘭大學Tara Walker教授領導的團隊發現，運動之後，血小板將 PF4 釋放至血液中，進一步的小鼠實驗也再次證實：PF4 改善了老年個體的認知能力。這項研究表明，可以靶向血小板以促進神經發生，增強認知能力並抵消與年齡相關的認知能力下降。

對於這三項殊途同歸的研究，Dubal 教授表示：「當我們意識到我們獨立發現了同樣的結論，我們簡直驚掉了下巴。這三種不同的干預措施匯聚在血小板因子上，展現了結論的有效性和可重複性。現在，是時候探索這種血小板因子在大腦健康和增強認知方面的作用了。」

參考資料：

[1] Schroer, A.B., Ventura, P.B., Sucharov, J. et al. Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3

[2] Park, C., Hahn, O., Gupta, S. et al. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00468-0

[3] Leiter, O., Brici, D., Fletcher, S.J. et al. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nat Commun 14, 4375 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39873-9

[4] Blood factor can turn back time in the aging brain. Retrieved Aug. 16th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/998560