在過去的幾十年裡，世界各地的婦女一直有推遲生育的趨勢，可能是因為追求更高水平的教育和專業成就。因此，儘管跨物種研究得出的結論不一致，但研究母親年齡對後代結果，特別是早期生存和健康的影響的興趣正在急劇增長。此外，母親年齡效應（MAE）在介導後代成年特徵中的具體作用及其潛在機制仍知之甚少，因為性別特異性父母效應很難區分，而且在從出生到成年的過程中，成年特徵的發展通常受到許多因素的影響。近幾十年來，產婦的生育年齡持續增加。然而，它是否以及如何影響後代的成年特徵在很大程度上是未知的。
2023 年 7 月 27 日，西湖大學吳連鋒、馬仙珏及楊劍共同通訊在Cell Research線上發表了題為Maternal aging increases offspring adult body size via transmission of donut-shaped mitochondria的研究論文，該研究發現，在人類、果蠅和秀麗隱杆線蟲中，母體衰老而不是父親衰老對後代的成年特徵具有進化保守的影響。
該研究採用壽命短且遺傳易感的秀麗隱杆線蟲來探索母體衰老對後代成體性狀調控的機制。通過顯微鏡分析，該研究發現年老的蠕蟲會將形狀像甜甜圈的老化線粒體傳給後代。這些線粒體在後代的早期恢復活力，其形態在成年前以 AMPK 依賴的方式完全恢復。從機制上講，早期線粒體功能障礙激活 AMPK，AMPK 不僅緩解線粒體異常，還激活 TGFβ 信號傳導，以增加後代的成年體型。總之，該研究的發現為母親衰老在形成成年後代特徵中的古老作用提供了機制上的見解。
眾所周知，線粒體是可遺傳的「發電廠」細胞器，主要通過母體線粒體的遺傳，在介導後代健康和疾病方面具有關鍵功能。親代線粒體被自噬體隔離，並在受精完成後輸送到溶酶體進行降解。隨著年齡的增長，線粒體在形態、丰度和活性方面表現出明顯的變化。據報道，在多個物種中，儘管種系中存在嚴格的選擇瓶頸，但老年母親可以將衰老、有缺陷的線粒體傳給卵母細胞。
最近，衰老的線粒體通常與許多細胞過程有關，如細胞命運的確定和潛在的組織更新。然而，儘管有報道稱一些信號通路參與了細胞線粒體的生物發生，包括哺乳動物雷帕黴素靶點（mTOR）、AMP 活化蛋白激酶（AMPK）和 sirtuin 通路，但這些衰老的線粒體如何在生物體後代中再生仍有待探索。衰老的線粒體在調節後代成年性狀中所起的生理作用在很大程度上也是未知的。
成年身高在人類遺傳學研究中被廣泛用作一種模式表型，部分原因是它是一種易於測量的特徵，而且它受到個體從受精到成年所面臨的所有條件的影響，包括遺傳和環境因素。經典的雙胞胎和家庭研究一直估計，人類成年後的身高約 80% 是由基因決定的，這得到了最近全基因組關聯研究資料的支持。除了遺傳決定因素外，造成成人身高變化的其餘因素尚未得到充分探討。
MAE 介導的子代成體大小塑造模型（圖源自Cell Research）
考慮到父母年齡對後代成年特徵及其終身和多因素特性的不穩定影響，研究者首先分析了英國生物庫的人類資料，發現 MAE 影響了後代成年後的身高和其他特徵。
然後，在果蠅和秀麗隱杆線蟲模式生物中，對後代成蟲大小調節的保守 MAE 得到了一致的證實。在一項使用秀麗隱杆線蟲的機制研究中，研究者觀察到衰老的蠕蟲通過卵母細胞將甜甜圈形狀的線粒體傳給後代。此外，這些衰老的線粒體在後代早期以上位方式觸發 AMPK 的週期性激活，這不僅刺激了線粒體的再生，而且通過引發轉化生長因子 β（TGFβ）信號通路的活性來觸發大小增加過程。
總之，研究者的發現確定了 MAE 在成年後代程式設計特徵中的進化保守作用，併為研究或靶向 MAE 提供了一種新的機制途徑，用於針對成年期疾病的早期干預。
原文連結：
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00854-8